Sinop yöresi, Hitit, Frig, Lidya, Pers, Büyük İskender, Selevkes, Roma, Bizans, Selçuklu, Candaroğlu ve Osmanlı hakimiyetinde kalmıştır.

Roma İmparatorluğu'nun ikiye bölünmesiyle Doğu Roma topraklarinda kalan Sinop yavaş yavaş küçülmeye baslamıştır. Hıristiyanlığın geliştiği bu dönemde şehirde ticaret ve kültür, dini bir takım olaylar yüzünden gerilemiştir. Sinop'ta bu dönemde yapılan en önemli Bizans yapıtı Balatlar Kilisesidir.

1204 yılında 4. Haçli Seferinde İstanbul zapt edilip (zorla alınıp), Bizans İmparatorluğu dağılınca Sinop Trabzon Devleti'nin elinde kalmıştır. İç Anadolu'ya yerleşen Selçuklulara vergi veren Trabzon Devleti, Selçukluların bir iç ayaklanmasından yararlanarak vergiyi kesmiş ve Sinop halkına da baskı ve tecavüzlerde bulunmaya baslamıştır. Sinop halkının Konya'ya şikayeti üzerine Sultan İzzettin Keykavus dirlik sahibi bütün Vilayet Beylerine emir göndererek savaşa katılmalarını bildirmiştir. Büyük bir kuvvetle yola çıkan ordunun gerek hazırlığından, gerek gidiş yolundan haberdar olmayan düsman Sinop yakınlarında 500 atlı ile avlanmakta olan Tekfur'u baskın yaparak yakalamış, yakalanan Tekfur 3 gün sonra kale önüne getirilerek Sinop'un teslim olması istenmiştir. Önceleri teslim olmak istemeyen halk Tekfur'un öldürülmemesi, kimsenin canına kıyılmaması şartıyla anahtarlarını Selçuklulara teslim etmiştir.

Selçuklu idaresine geçtikten sonra baştan başa yeniden imar edilen Sinop'da, önce Pervaneoğulları daha sonra Candaroğulları Türk egemenliğini sürdürmüştür. 15. yüzyilda gelişmeye ve büyümeye başlayan Osmanlı İmparatorluğuna Anadolu beylikleri katılmaya başlayınca Candaroğlu İsmail Bey'de Osmanlılara bağlılığını ilan etmiş ve böylece Sinop Osmanlı İmparatorluğu'nun idaresi altına girmiştir. Bir liman şehri olarak kullanılan Sinop'da tersanede gemi yapımı bu dönemde de devam etmiştir. 1853 Osmanlı-Rus savaşlarında şehir top atışlarına tutularak yakılmış ve bu tarihten sonra, şehir iyice küçülerek kale içine çekilmiştir. 

Bandırma vapuru ile Samsun'a gitmek üzere yola çıkan Mustafa Kemal Atatürk 18 Mayis 1919 günü Anadolu'ya karadan geçmek için Sinop Limanına uğramıs, ancak o tarihte Sinop-Samsun arasında karayolu olmamaı sebebiyle yolculuğuna gemiyle devam etmiştir. Sinop idari teşkilat olarak merkezi Samsun olan, Canik Livasına bağlanmış, Tanzimat'ın ilanından sonra Kastamonu'ya sancak olmuş, 1924 yılında Kastamonu'dan ayrılarak il haline getirilmştir.